Continuando con el tema del Microbioma humano, ya en la publicación pasada veíamos su definición, su importancia, sus funciones y sus posibles implicaciones en procesos de salud y enfermedad. Ahora traigo este artículo que me pareció interesante en cuanto nos ubica en la perspectiva evolutiva de la vida y refuerza algunos de los conceptos ya revisados.

 

La traducción de este documento y las adaptaciones realizadas se basan en el artículo original de Graham et al publicado en The Lancet Vol 390 July 29, 2017 con el nombre de “Evolution, human-microbe interactions, and life history plasticity”

 

 

PERSPECTIVA EVOLUTIVA

 

Hoy en día, todos los vertebrados albergan grandes comunidades de microorganismos (microbiota), particularmente en el intestino y al menos el 20% de las moléculas pequeñas en la sangre humana son productos de la microbiota. El cambio de los estilos de vida humanos y las prácticas médicas han perturbado el contenido y la diversidad de la microbiota, al tiempo que se ha reducido nuestra exposición a las llamadas “viejas infecciones” y a organismos del ambiente natural con los cuales los seres humanos coevolucionaron.

Mientras tanto, el crecimiento de la población está aumentando la exposición de los seres humanos a nuevos agentes patógenos, en particular las infecciones de masas que no fueron parte de nuestra historia evolutiva. Algunos microbios han evolucionado conjuntamente con los seres humanos y desempeñan papeles cruciales en nuestra fisiología y metabolismo, mientras que otros son completamente patógenos.

 

Los seres humanos como productos de su evolución histórica

Desde la evolución de la vida celular (alrededor de 3.8 billones  de años atrás) la biosfera ha sido dominada por las Bacterias, Archaea y microbios eucariotas. Una consideración de los principales hitos en la evolución y su relación con el mundo microbiano puede proporcionar una idea de la posición de los seres humanos en la historia.  La vida animal, vegetal y fúngica existe como un barniz en este paisaje microscópico y representan una porción muy pequeña de la diversidad de la biosfera. El ser humano vive en un mundo microbiano, y esto ha dado forma a todos los aspectos de nuestra biología (figura 1).

 

Figura 1: La posición del Homo sapiens en el tiempo geológico

(A) La historia de la Tierra como un mes calendario. Las primeras semanas de este mes fueron completamente microbianas.

Solo en los últimos 4 días, los animales y las plantas ingresan a la biosfera dominada por microbios, y solo en los últimos 30 minutos del último día aparecen los humanos (B) La firma microbiana del genoma humano.

Figura 1. Rook, G., Bäckhed, F., Levin, B., McFall-Ngai, M., McLean, A. (2017). Evolution, human – microbe interactions, and life history plasticity. Recuperado de: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673617305664

 

 

Algunos microbios han evolucionado conjuntamente con nosotros y constituyen componentes cruciales de nuestra fisiología y metabolismo, mientras que otros como los llamados más recientemente “infecciones de masas” son nuevas consecuencias de los cambios en el estilo de vida de las personas. La actividad del sistema inmune es enérgica, así microbios beneficiosos como la microbiota deben ser tolerados y los patógenos excluidos.

 


Evolución de eucariotas

La biosfera primitiva estaba habitada solo por bacterias y Archaea. Hace alrededor de 1,5 billones de años evoluciono la célula eucariota. Los datos sugieren que este nuevo tipo de célula surgió como el resultado de un evento endosimbiótico en el que una alfaproteobacteria dio lugar a la mitocondria. Los datos moleculares proporcionan evidencia de que este evento ocurrió solo una vez en la evolución, es decir, que todos los eucariotas tienen mitocondrias derivadas de ese incidente endosimbiótico. Esto fue acompañado de una gran expansión del tamaño del genoma y aumento de la eficiencia metabólica.  Hace aproximadamente 540-520 millones de años, casi un billón de años más tarde, la explosión Cámbrica resultó en la aparición de casi todos de los aproximadamente 38 filos de animales.

 

Evolución de los vertebrados y sus compañeros microbios

Aunque tendemos a pensar que son mucho más jóvenes, los vertebrados surgieron temprano en la evolución de los animales, hace aproximadamente 500 millones de años, solo unos 20-30 millones de años después de la explosión del Cámbrico. Usando nuevas herramientas genómicas, los bioinformáticos han resuelto la trayectoria de la evolución que conduce a los seres humanos en una serie de 19 pasos en que, con cada paso sucesivo, surgen nuevos genes.

El análisis proporciona evidencia de que aproximadamente el 65% de nuestros genes se originaron de Bacterias, Archaeas y eucariotas unicelulares (figura 1), incluyendo los genes que permitieron interacciones animal-microbio. Por lo tanto, todos los vertebrados albergan complejas comunidades de socios microbianos, lo que probablemente necesitó la evolución de un complejo sistema inmune adaptativo.

La microbiota (que habita los órganos del cuerpo, especialmente el intestino) influye en todos los otros sistemas y se comunica con ellos a través del metaboloma (la colección de metabolitos). Un porcentaje notable de los productos del metabolismo en sangre humana son de origen microbiano. Este descubrimiento revela que cada célula del cuerpo que recibe irrigación sanguínea ha sido y es ahora influenciada por los microbios. En consecuencia, el sello de los microbios se puede encontrar en todos los aspectos de la biología humana, desde nuestra composición molecular a funciones centrales tales como nuestros ciclos de sueño, ritmos circadianos y salud mental. Por lo tanto, un vertebrado individual es un holobionte compuesto de múltiples microbios y macrobios diferentes (biontes) en relaciones simbióticas. Los organismos que pueden cambiar entre relaciones mutualistas y patogénicas son a menudo conocidos como pathobiontes.

Otros componentes de la microbiota

Aunque este documento se centra en las bacterias, que son los componentes más estudiados de la microbiota, esta también contiene hongos, a veces protozoos y helmintos, y de lejos más virus que bacterias o Archaea. Muchos de estos virus son fagos que podrían influir en la composición de la microbiota bacteriana. La pérdida de biodiversidad bacteriana que se ve en la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa se acompaña de un aumento en la complejidad taxonómica de los bacteriófagos. Además, los bacteriófagos median la transferencia horizontal de factores de virulencia (cólera, tos ferina y toxina shiga) y resistencia a antibióticos.

El intestino también contiene virus que pueden influir en el sistema inmune local y, por lo tanto, la microbiota. Después de una infección por norovirus, algunas personas pueden desarrollar una distorsión a largo plazo de la microbiota con Bacteroidetes reducidos y aumento de Escherichia coli.

 

Del mismo modo, algunas cepas persistentes de norovirus que infectan las células de Paneth portan un gen de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn humana (ATG16L1) y conducen a la transcripción de genes anormales lo cual aumenta la susceptibilidad a la inflamación mediada por la microbiota o experimentalmente por dextran sulfato.

 

Microbiota y plasticidad de la historia de la vida

La microbiota influye en el desarrollo de la mayoría órganos y sistemas, incluyendo el sistema inmune, y modula el metabolismo y el desarrollo. De esta manera, la microbiota afecta a todo un rango de variables (como el peso al nacer, edad en la madurez sexual, peso del adulto y altura) que son considerados por los biólogos evolutivos como adaptaciones cruciales ante el medio ambiente y el stress. Tales cambios pueden ocurrir paso a paso durante varias generaciones.

Mecanismos epigenéticos y de desarrollo son traídos para explicar estos efectos generacionales, pero cambios graduales en la relación entre el sistema inmune y la microbiota proporcionan una explicación clave adicional. Una microbiota alterada impulsará cambios en el sistema inmune y en la programación epigenética, que conduce a más cambios en el sistema inmune y la microbiota en la próxima generación, y así sucesivamente. La microbiota debería ser considerada parte de la herencia epigenética del infante y un potencial mediador de la plasticidad de la historia de la vida.

Por ejemplo, los esteroides sexuales se conjugan con sulfato o glucurónido en el hígado y son secretados en el intestino. Estas formas conjugadas se pierden principalmente en las heces, pero las enzimas expresadas por la microbiota pueden alterar el equilibrio de metabolitos, y también desconjugar estas hormonas para que sean reabsorbidas. En un modelo animal de ratones, la transferencia de microbiota intestinal masculina adulta a ratones hembras inmaduras dio como resultado niveles elevados de testosterona en las receptoras femeninas. Estos procesos son sensibles a la modulación de la microbiota por antibióticos. En un estudio de mujeres posmenopáusicas, la proporción de metabolitos de estrógenos que eran relevantes para el riesgo de cáncer de mama se encontró relacionado con la composición y la diversidad de la microbiota. Grandes cambios en la microbiota que ocurren durante el embarazo probablemente modulan los cambios que ocurren en la endocrinología. Los factores microbianos median la fisiología reproductiva en cada sexo, con implicaciones para el riesgo de varios tipos de cáncer.

Co-regulación del sistema inmune y metabolismo

La microbiota intestinal es una defensa contra la colonización de patógenos por la producción de sustancias antimicrobianas, la ocupación de nichos ecológicos, competencia de nutrientes, refuerzo de función de barrera intestinal y mejora de la secreción de IgA. Algunas señales derivadas de microbiota, principalmente a través de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) o al inhibir la histona deacetilasa y así conducir cambios epigenéticos, son igualmente relevantes para el metabolismo y la inmunorregulación. Este vínculo cercano podría deberse a los grandes costos metabólicos de respuestas inmunes que, por lo tanto, necesitan una coordinación regulada de energía.

Hay evidencia de una ventana de oportunidad crucial durante los primeros años de vida, cuando una microbiota apropiada y diversa debe estar presente para el desarrollo óptimo del sistema metabólico y del sistema inmune para la salud a largo plazo. Los microorganismos en el intestino humano están bien adaptados a este medio ambiente y son principalmente de dos filos dominantes: Firmicutes y Bacteroidetes. La dieta es un factor importante para la composición de la microbiota intestinal. Dietas ricas en grasas y proteínas enriquecen las bacterias que pertenecen a Bacteroides, mientras que las dietas ricas en fibra aumentan la abundancia de Prevotella, que son los dos géneros dominantes dentro de Bacteroidetes.

En consecuencia, una gran diferencia entre el microbioma y el genoma humano es que el microbioma cambia en un grado mayor que el segundo sobre el curso de una vida y puede contribuir a la historia de la plasticidad de la vida. Tales cambios pueden tener graves consecuencias. Por ejemplo, una razón por la cual la malnutrición de kwashiorkor es difícil de revertir es debido a la presencia de un microbioma intestinal anormal que no se corrige fácilmente lo cual no promueve el crecimiento. Los oligosacáridos de leche sialilada actúan en la microbiota del bebé para promover el crecimiento y mitigar los efectos de desnutrición.

Sin embargo, en grandes áreas del mundo, la obesidad es un problema mayor en lugar que la desnutrición, hay evidencia convincente que sugiere que la microbiota intestinal está contribuyendo a la consecución de energía de nuestra dieta.

Microbios y función del sistema inmune

Dado que los estudios del sistema inmune adaptativo comenzaron como una consecuencia de la microbiología patógena, se había pensado que su función era para el no reconocimiento de lo propio y su evolución impulsada por la patogénesis. Con la reciente conciencia de las interacciones sostenidas del sistema inmune con una microbiota coevolucionada, los inmunólogos han comenzando a considerar la posibilidad de que la principal presión evolutiva sobre el sistema inmunitario adaptativo de los vertebrados ha sido el manejar y mantener una microbiota estable (figura 2), con la simultanea protección contra la infección. Por lo tanto, el sistema inmune coevolucionó con la microbiota que proporciona señales cruciales para el funcionamiento del sistema linfoide. La microbiota (y otros organismos) necesitan ser “tolerados” (es decir, integrados dentro del ecosistema) y así co-evolucionado para impulsar la expansión de las vías regulatorias que controlan el sistema inmune y que le impiden atacar objetivos inapropiados, y también para modularlo cuando la inflamación no es requerida.

 

Figura 2: Desarrollo de la microbiota intestinal humana adulta

En el adulto, este desarrollo está dominado por dos phyla: Bacteroidetes (Bacteroides) y Firmicutes (Clostridium,Faecalibacterium, Eubacterium), que reemplazan el predominio temprano de Actinobacteria (Bifidobacterium) y Proteobacteria (Escherichia). Las ventanas de oportunidad para el correcto establecimiento del sistema inmune, el sistema metabólico, el eje ginecológico y las respuestas al estrés podrían ocurrir durante los períodos de cambio complejo entre nacimiento y adultez. Estas ventanas cruciales están documentadas en modelos animales, pero aún no en seres humanos

Figura 2. Rook, G., Bäckhed, F., Levin, B., McFall-Ngai, M., McLean, A. (2017). Evolution, human – microbe interactions, and life history plasticity. Recuperado de: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673617305664

 

 

Escasez de microbios y disfunción del sistema inmune

La vida moderna, especialmente en entornos urbanos, hace que la experiencia microbiana humana se altere o desvíe del patrón de co-evolucion. La medicina moderna elimina las viejas infecciones, mientras que la transmisión transgeneracional de la microbiota se ve comprometida por los partos por cesárea, la ausencia de lactancia y la higiene inadecuada que disminuye la transmisión de la microbiota materna al bebé. La microbiota se ve afectada por los antibióticos y por los cambios en la dieta. Finalmente, el contacto con el mundo natural se ve disminuido, particularmente en personas de bajo nivel socioeconómico en las ciudades modernas.

Dado que estas exposiciones microbianas han desempeñado un papel crucial en el establecimiento de circuitos inmunorreguladores, la exposición disminuida a los microbios puede ser un factor relevante para el fuerte aumento de los trastornos inflamatorios crónicos (alergias, autoinmunidad, enfermedad inflamatoria intestinal) Todos son, al menos en parte, trastornos de la inmunorregulación, en los que el sistema inmune ataca objetivos inapropiados.

  La alteración de la inmunorregulación también desempeña un papel en la inflamación de base prolongada, que se manifiesta como concentraciones de proteína C reactiva elevadas de manera persistente en ausencia de una causa médica detectable. En términos de utilización de energía y estrategia de historia de vida, el mantenimiento de una inflamación de fondo innecesaria es un malgaste energético. Las concentraciones elevadas de proteína C reactiva son comunes en los países de altos ingresos y se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, resistencia a la insulina,  obesidad, algunos tipos de cáncer asociados a la inflamación y la depresión. El trastorno depresivo mayor se está convirtiendo rápidamente en la principal causa de discapacidad humana, por lo que merece enfatizarse. Algunos estudios sugieren que la prevalencia está aumentando, aunque es difícil de probar. Sin embargo, es claro que algunos casos de depresión (y algunos otros trastornos psiquiátricos) se asocian con niveles elevados de biomarcadores de inflamación y se asocian comúnmente con trastornos inflamatorios crónicos. De manera similar, algunos casos de depresión, especialmente las que están acompañadas por biomarcadores de inflamación elevados, pueden beneficiarse clínicamente de terapias antiinflamatorias.

Los datos muestran que la proteína C reactiva elevada o la interleucina 6 pueden predecir la depresión posterior en niños y adultos y también pueden predecir la susceptibilidad al trastorno de estrés postraumático en los reclutas del ejército. Nuevas técnicas no invasivas pueden mostrar la presencia de inflamación en los cerebros de individuos deprimidos. De forma similar, la inflamación durante el embarazo, por cualquier causa, aumenta el riesgo de autismo y esquizofrenia en el niño. Se hipotetiza que la disminución de la inmunorregulación puede aumentar aún más este riesgo.

 

Exposición a las bacterias

 

Comportamientos que inhiben la transmisión de la microbiota de madre a hijo deben ser limitados siempre que sea posible, particularmente el uso excesivo de antibióticos en el embarazo o infancia. Pero una vez que se establece la microbiota, mantenerla es en gran medida una cuestión de la dieta. Una dieta diversa ayuda a mantener la biodiversidad de la microbiota intestinal, que se ve disminuida en individuos institucionalizados. Los flavonoides y el resveratrol también ayudan a mantener la biodiversidad. En un modelo animal, una dieta sin fibra (polisacáridos fermentados por microbiota  y no por el humano) conduce a pérdida progresiva de biodiversidad de la microbiota, y durante varias generaciones, a extinciones irreversibles de especies importantes. Estos hallazgos generalmente respaldan los resultados de estudios que indican los beneficios para la salud de la Dieta mediterránea. Sin embargo, las interacciones complejas entre la microbiota intestinal y la dieta apenas se están empezando a descubrir, está claro que la microbiota contribuye a enfermedades metabólicas como la obesidad, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias y de comportamiento.

Todavía es desconocido si estudiar la microbiota también puede ayudar a predecir quien desarrollará la enfermedad. Tampoco se sabe si la modulación de la microbiota intestinal puede proporcionar nuevos tratamientos. La cirugía de derivación gástrica puede conducir a una rápida mejora metabólica y pérdida de peso, acompañado por cambios en la microbiota que podrían estar mediando estos efectos. El trasplante fecal se puede usar para tratar Colitis asociada a Clostridium difficile y hay indicaciones de que dicho trasplante también podría mejorar parámetros metabólicos. Estos hallazgos abren posibilidades para atacar terapéuticamente la microbiota. Sabemos que la microbiota influye en el desarrollo y la plasticidad de la historia de vida, pero aún no sabemos qué es lo óptimo, o cómo se puede adaptar a diferentes dietas y antecedentes genéticos. Falta mucho trabajo clínico aún por hacerse.


Organismos del entorno natural

El contacto con la diversidad microbiana de animales y del medio ambiente parece explicar el hecho de que la exposición a granjas, perros en el hogar, espacios verdes, ganado o las heces de animales en la primera infancia  proporciona alguna protección contra los trastornos inflamatorios crónicos. Nueva evidencia indica que la exposición a tales organismos a través de las vías respiratorias es un factor crucial, al menos en cuanto a la protección del asma y la fiebre del heno. Plantas y componentes microbianos interactúan con receptores en las vías respiratorias,  Es probable que los efectos generales de estos sensores sean inmunoregulatorios. Por ejemplo, exposición a componentes bacterianos causan un aumento en la expresión de (TNFAIP3) en las vías respiratorias.  Esta proteína inhibe la vía inflamatoria que atrae a las células dendríticas a los sitios de depósito del alérgeno y por lo tanto limita el inicio de la respuesta tipo T-helper-cell . Estas consideraciones conducen a la opinión de que las casas y las ciudades deben ser diseñadas para optimizar el contacto con la naturaleza y el medio ambiente, pero no sugieren el abandono de higiene como últimamente se viene promoviendo.

 

 

Bibliografía.

Rook, G., Bäckhed, F., Levin, B., McFall-Ngai, M., McLean, A. (2017). Evolution, human – microbe interactions, and life history plasticity. The lancet, 390. 521 – 30.

www.thelancet.com Vol 390 July 29, 2017

 

Hasta acá una mirada evolutiva de la relación Humano-microbiota. Próximamente revisaremos Microbiota y sistema inmune.

 

 

 

 

 

 

 

 

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