A propósito del día mundial de la Fibromialgia celebrado recientemente, los invito a leer esta entrega que se centra en Epidemiologia y Fisiopatología. Próximamente hablaremos de diagnóstico y manejo.

 

Fibromialgia

La fibromialgia (FM) es una afección crónica de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de dolor crónico musculo-esquelético generalizado, con baja tolerancia al dolor, hiperalgesia y alodinia. En las personas afectas, la presencia del dolor crónico suele coexistir con otros síntomas, fundamentalmente fatiga, problemas de sueño, ansiedad y depresión, pero también pueden estar presentes parestesias, rigidez articular, cefaleas, sensación de tumefacción en manos, problemas de concentración y memoria. El curso natural de la FM es crónico, con fluctuaciones en la intensidad de los síntomas a lo largo del tiempo. Su etiopatogenia no está definida claramente, se considera multifactorial y combina factores genéticos y epigenéticos que condicionan una alteración persistente de los sistemas de regulación del dolor y una hiperexcitabilidad nociceptiva central, junto con una disminución de la actividad de las respuestas inhibitorias para la modulación y control del dolor.

Su definición ha cambiado a lo largo de los años. En 1990 el Colegio Americano de Reumatología (ACR) estableció los criterios de clasificación que requerían la presencia de ciertos puntos dolorosos (evaluados durante el examen físico) y dolor crónico generalizado.

En 1994, la décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) listó la fibromialgia bajo “enfermedades del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo”.

La intención de los criterios diagnósticos preliminares ACR 2010 fue eliminar del examen los puntos sensibles (TPE por “tender points”) y abordar síntomas clínicos importantes, tales como síntomas somáticos reportados por el paciente y dificultades cognitivas. Así pues, Dolor crónico generalizado, problemas de sueño o sueño no reparador, agotamiento físico (cansancio) y dificultades cognitivas son los síntomas clave de la fibromialgia. La mayoría de los pacientes diagnosticados con fibromialgia informa una amplia gama de síntomas somáticos y psicológicos adicionales. Enfermedades ‘comórbidas’ como Síndrome de Intestino Irritable (SII), cistitis intesticial, trastornos de ansiedad y depresión. Además, los pacientes con enfermedades reumáticas se observan a menudo afectados.

 

Epidemiología

El dolor crónico generalizado es difícil de medir con precisión y estudiar. A menudo tiene un inicio poco definido y puede ser episódico. La mayoría de los estudios epidemiológicos han utilizado ya sea la clasificación ACR de 1990 o los criterios ACR modificados 2010. La fibromialgia es un trastorno común, que ocurre en todas las poblaciones en todo el mundo. En general, la prevalencia de pacientes con síntomas que cumplen con los criterios de diagnóstico ha estado entre el 2% y el 4% en la mayoría de los estudios (ver figura 1)

Cuando se usan los criterios ACR de 1990 para encuestas clínicas, las mujeres son más frecuentemente diagnosticadas con el desorden. Usando estos criterios, la relación de mujeres a hombres ha variado de 8:1 a 30:1.  Sin embargo, con criterios que no usan los puntos dolorosos, la proporción entre sexos puede ser casi igual, variando de 4: 1 a 1: 1 en estudios que se llevaron a cabo en la población general utilizando los criterios de investigación para la fibromialgia.

En general, la prevalencia de personas con fibromialgia aumenta con la edad, con un predominio según los estudios de los 45 a 65 años.


Figura 1. Prevalencia de la FM. Cabo-Meseguera,A (2017) Prevalencia de la Fibromialgia según países y continentes. [Figura]. Recuperado de Med Clin (Barc). 2017;149(10):441–448

Costos económicos

Respecto de los costes económicos de la FM, se han realizado diversos estudios de interés. Berger et al, en EE. UU., encuentran un coste anual medio por paciente de $ 9.575, 3 veces mayor que el grupo control sin FM ($3.291). La mediana de los costos resultó ser 5 veces mayor en el caso de los pacientes con FM ($4.247) que la del grupo control ($822).

Rivera et al realizaron un estudio multicéntrico en España, publicado en 2009, donde estudian los costes directos e indirectos de la FM en España durante el año 2006 y para una muestra de 301 personas diagnosticadas. Encuentran un coste total de €9.982 paciente/año, de los cuales €3.245,8 (32,5%) correspondieron a costes sanitarios directos y el 67,5% restante (€6.736,2) correspondieron a costes indirectos, atribuibles a pérdidas productivas laborales. Más en concreto, los costes directos se refieren a los costes derivados de visitas médicas (€847,1), pruebas complementarias (€473,5), terapias no farmacológicas (€1.368,1), terapias farmacológicas (€439,2) y otras (€117,9). Por su parte, el total de costes indirectos (laborales) se derivó de la reducción de horas de trabajo (€913,1), de las bajas laborales (€3.556,2) y de la invalidez permanente (€2.266,9). Se observó, además, que los costes sanitarios se relacionaban positivamente con la capacidad funcional, la depresión, la comorbilidad física y la edad. Por su parte, los pacientes con invalidez permanente fueron los mayores consumidores de recursos.

 

Mecanismos / fisiopatología

La fibromialgia es un síndrome complejo, en el que existe una amplia gama de síntomas y alteraciones funcionales en muchos sistemas, pero la participación del sistema nervioso central (SNC) es un elemento clave. Por lo que es un desafío aclarar cuáles de las muchas alteraciones descritas son patogénicas o simplemente representan epifenómenos. Esto se complica aún más por los muchos factores potenciales desencadenantes y comorbilidades, como factores de estrés, infección, depresión, ansiedad, trauma, inactividad y obesidad.

En la literatura actual, la centralización del dolor representa la hipótesis fisiopatológica más prominente.

 

Genética

La investigación actual apoya firmemente la genética en el desarrollo de la fibromialgia, como en la mayoría de otras condiciones de dolor crónico. Parientes de primer grado de pacientes con fibromialgia muestran un riesgo ocho veces mayor de desarrollar el síndrome, y los miembros de la familia tienen más puntos sensibles que los controles y presentan aumento del riesgo de tener otros trastornos funcionales (trastornos que afectan la función del cuerpo, pero no la estructura), incluyendo Síndrome de Intestino Irritable, trastorno temporomandibular, cefalea y otros síndromes regionales de dolor. Esta co-agregación familiar se supone que representa una superposición entre los síndromes que se caracterizan por centralización del dolor y funciones compartidas como dolor, fatiga, dificultades cognitivas y síntomas afectivos.

Varios polimorfismos han sido identificados como marcadores específicos de este riesgo genético. Muchos de estos marcadores específicos están relacionados con el metabolismo de los neurotransmisores que están involucrados en la modulación del dolor: polimorfismos en los genes que codifican la catechol-O-metiltransferasa, receptor tipo 4 de la dopamina, receptor 2 de la serotonina 5-hidroxitriptamina y los transportadores de serotonina.

No obstante, el riesgo atribuible a estos marcadores genéticos parece modesto, con odds ratios (OR) que oscilan entre 1.5 y 5.4.

Hasta la fecha, los genes replicables de tamaño de efecto grande no han sido encontrados. Similar a otras condiciones complejas, un gran elemento de «falta de heredabilidad» sigue siendo explicado a través de otras vías. Es probable que el punto de ajuste final del CNS para el procesamiento del dolor está determinado por una gran cantidad de marcadores genéticos separados que interactúan con comportamientos y eventos de la vida de quienes la padecen.

 

Factores estresantes y ambientales

Varias infecciones se han relacionado con la fibromialgia. Infecciones con virus de Epstein-Barr o parvovirus, la brucelosis y la enfermedad de Lyme a menudo se citan, aunque cualquier trastorno febril prolongado, especialmente si está acompañado por reposo prolongado, podría actuar como un disparador. El trauma físico que afecte particularmente a la columna vertebral, también con frecuencia se ha descrito que desencadena la fibromialgia.

Sin embargo, en muchos pacientes, no se puede identificar un desencadenante y la importancia de infecciones particulares y traumas físicos en la etiología de la fibromialgia ha sido impugnada.

La fibromialgia es mucho más común en individuos que tienen dolor crónico que es atribuible a generadores periféricos de dolor. Por lo tanto, los pacientes con enfermedades articulares inflamatorias, como artritis reumatoide o espondilitis anquilosante, así como hiperlaxitud articular a menudo desarrollan síntomas típicos de FM. Los médicos deben diferenciar entre los aspectos centrales y periféricos de dolor y tratar en consecuencia.

La fibromialgia también se ha asociado con una variedad de factores estresantes psicológicos, incluido el trauma infantil y el abuso sexual, el stress de la vida diaria, exposición a la guerra, eventos catastróficos y persecución. Estos enlaces han llevado a una extensa investigación sobre el sistema de estrés humano, que ha revelado alteraciones en el eje hipotálamo pituitario-adrenal y el sistema nervioso simpático en pacientes con fibromialgia y afecciones relacionadas

 

Comprender la centralización del dolor

La activación de receptores de dolor periféricos (nociceptores) por estímulos nocivos genera señales que viajan al cuerno dorsal de la médula espinal a través del ganglio de la raíz dorsal. Desde el cuerno dorsal, las señales son transportadas a lo largo de la vía del dolor ascendente o tracto espinotalámico al tálamo y la corteza. El dolor puede ser controlado por neuronas que inhiben o facilitan el dolor. Señales descendentes que se originan en centros supraespinales pueden modular la actividad en el cuerno dorsal controlando la transmisión de dolor espinal.

La centralización del dolor ha surgido como una hipótesis prominente para la patogenia de la fibromialgia. Este término simplemente significa que el Sistema Nervioso Central tiene el papel principal en el aumento o la amplificación del dolor, y en el desarrollo de otros síntomas comórbidos tales como alteración del sueño, fatiga, memoria y estado de ánimo depresivo.

Hay dos amplios grupos de personas con dolor centralizado. El primer grupo, (previamente conocido como fibromialgia ‘primaria’) lo conforman individuos sin una entrada nociceptiva continua identificable que podría ser responsable del dolor, como daño o inflamación.

Estas personas a menudo desarrollan tempranamente condiciones regionales de dolor (incluyendo dolor de cabeza, trastorno temporomandibular, SII, dismenorrea y cistitis intersticial), así como otros síntomas somáticos y psicológicos (incluyendo fatiga, ansiedad y depresión). Con el tiempo, el dolor se generaliza y se reconoce como fibromialgia

La segunda categoría de fibromialgia o dolor centralizado ocurre como una comorbilidad en individuos con enfermedades que tienen una entrada nociceptiva continua identificable (como la osteoartritis, los trastornos autoinmunes, enfermedades reumatológicas y la anemia de células falciformes entre otros).

Es posible que la fibromialgia primaria sea un proceso de «arriba hacia abajo», mientras que la segunda categoría de «abajo hacia arriba». La centralización del dolor puede ser impulsada por la entrada nociceptiva periférica en curso. Aunque las intervenciones para reducir la entrada nociceptiva no han demostrado que alteren dramáticamente a largo plazo el curso de la fibromialgia, los médicos deberían identificar y tratar generadores de dolor periférico cuando sea posible.

Se han descrito varios mecanismos dentro del concepto de dolor centralizado, incluyendo mecanismos que actúan a nivel espinal así como interacciones y conectividad alterada entre áreas relacionadas o no con el dolor a nivel cerebral. A nivel espinal, la sensibilización central abarca la amplificación activa del estímulo sensorial, que aumenta la respuesta al dolor ante un estímulo nocivo y el reclutamiento de entradas sensoriales de bajo umbral, las cuales activan el circuito doloroso. Uno de tales mecanismos es la suma temporal de dolor secundario, el cual resulta de estimulación repetitiva de las fibras C periféricas y refleja un mecanismo sumatorio en el cuerno dorsal neuronal.

 

Otro mecanismo estrechamente relacionado implica la reducción en la capacidad del CNS para modular el dolor descendente. Este efecto denominado “modulación del dolor condicionado” (CPM por sus siglas en Ingles) – se atenúa en muchos pacientes con fibromialgia. Curiosamente, expectativas positivas de alivio del dolor pueden lograr una analgesia efectiva, a pesar de no alterar la hiperexcitabilidad espinal y el deterioro del reclutamiento de CPM. Este hallazgo implica que las áreas corticales superiores pueden compensar el control inhibitorio deficiente.

CPM está mediado tanto por las vías descendentes opioidoergicas y serotonérgicas-noradrenérgicas. Aunque ambos sistemas inhibitorios podrían teóricamente estar involucrados en la atenuación de CPM en la fibromialgia, es probable que la disminución de la actividad de las vías serotoninérgicas-noradrenérgicas sean las responsables

Por ejemplo, en el líquido cefalorraquídeo, los niveles de metabolitos principales de noradrenalina, como 3-metoxi- 4-hydroxyphenethylene, y los niveles séricos de serotonina, triptófano y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) son más bajos en pacientes con fibromialgia que en controles saludables. Los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) han demostrado alcanzar un diferencia clínicamente importante en los ensayos para el tratamiento dolor crónico y fibromialgia. No está claro si este efecto es el resultado directo de restaurar CPM aumentando las concentraciones de estos dos neurotransmisores en el líquido cefalorraquídeo, pero el hallazgo de que los pacientes con dolor neuropático crónico y disminución de CPM preferentemente responden a duloxetina (un IRSN) en comparación con pacientes con un patrón de modulación normal de eficiencia CPM apoya firmemente este mecanismo. Muchos medicamentos que actúan centralmente muestran respuestas favorables en más de un dominio; es probable que los pacientes con dolor tengan mejoría en otros síntomas que son impulsados por las mismas anormalidades de neurotransmisores.

En la fibromialgia, hay una disminución en la unión del receptor μ-opioide en las áreas de procesamiento del dolor del cerebro, que implica aumento de la actividad opioidérgica endógena basal.Este hallazgo podría estar relacionado con la inducción de la llamada hiperalgesia inducida por opioides, un fenómeno clínico atribuido a la activación inducida por opioides del receptor Toll-like 4 en las células gliales. Tal activación está de acuerdo con la experiencia clínica, que muestra que los opiáceos exógenos son generalmente ineficaces (y usados en exceso) para manejar el dolor crónico asociado con fibromialgia, mientras que bajas dosis de naltrexona, un antagonista opioide, ha mostrado un beneficio modesto.

Los niveles de glutamato en el líquido cefalorraquídeo están aumentados en FM y estudios de espectroscopia por resonancia magnética han demostrado un aumento insular de los mismos, que cambian en correlación con la presencia de dolor clínico y experimental. Además, el tratamiento de FM con pregabalina, un medicamento anticonvulsivo que reduce la liberación de varios neurotransmisores, se asoció con disminución de la actividad insular glutamatérgica, que se correlacionó con estudios de neuroimagen y las respuestas clínicas. Estos resultados, así como un estudio que sugiere la eficacia de la memantina, que actúa sobre el sistema glutamatérgico como antagonista del receptor N-metilD-aspartato indican que el glutamato podría ser un agente importante del dolor centralizado en la fibromialgia.

El factor de crecimiento nervioso y la sustancia P son neurotransmisores pronociceptivos adicionales que se incrementan en fibromialgia. Con niveles de factor de crecimiento nervioso en liquido cefalorraquídeo en particular aumentado en FM  primaria, pero no en secundaria, lo que apoya la distinción entre mecanismos descendentes y ascendentes.

Por último, un resumen de la fisiopatología de Nature Review (figura 2)

 

Figura 2. Fisiopatologia Fibromialgia resumen.
Häuser,W (2015). Potential pathophysiological processes in fibromialgia. [Figura].Recuperado de Fibromyalgia. Nature Reviews Disease Primers, 15022. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.22

 

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